Das Museion wird 1985 von einem privaten Verein gegründet. 1987 nimmt das Haus unter der Leitung von Pier Luigi Siena und der Präsidentschaft von Karl Nicolussi-Leck als Museum für moderne Kunst seine Tätigkeit auf. Der 1991 angenommene Name Museion verweist nicht nur auf die Hinwendung zur zeitgenössischen Kunst, sondern steht auch für die Rolle des Hauses als Treffpunkt, Werkstatt und Diskussionsforum.
Im Jahr 2000 übernimmt Alois Lageder die Präsidentschaft, das Museion wird zum Museum für moderne und zeitgenössische Kunst.
Unter der Leitung von Andreas Hapkemeyer zeichnet sich das Thema Sprache in der Kunst als spezifische Orientierung ab. Wichtige Projekte im alten Sitz in der Sernesistraße in Bozen sind Einzelausstellungen von Matt Mullican (2001); Raymond Pettibon (2003); Hamish Fulton (2005) und Roni Horn (2006) sowie Gruppenausstellungen wie "Flirts. Kunst und Werbung" (2004); "Light Lab" (2005) und "Deutsche Wandstücke" (2006). Seit 2006 ist das Museion eine Stiftung, der – neben dem Verein Museion – die Autonome Provinz Bozen angehört.
2008 zieht das Haus unter der Leitung von Corinne Diserens in den neuen vom Berliner Architekturbüro KSV – Krüger Schubert Vandreike geplanten Neubau um. Das „neue“ Museion, das mit seinen Glasfassaden ein Bindeglied zwischen der Bozner Altstadt und dem in den 20er und 30er Jahren entstandenen Stadtvierteln sein will, wird im Mai 2008 mit der Ausstellung "Peripherer Blick und kollektiver Körper eröffnet".
Ende 2008 übernimmt Letizia Ragaglia die künstlerische Leitung des Museion. Seit 2010 führt Marion Piffer Damiani die Stiftung Museion. Das Museion zeigte in den vergangenen Jahren, unter anderem, Einzelausstellungen von Monica Bonvicini (2009), Isa Genzken (2010), Gabriel Kuri (2010), VALIE EXPORT (2011), Teresa Margolles (2011) oder Carl Andre (2011) – und befasste sich damit vor allem mit dem Genre Skulptur in der zeitgenössischen Kunst.

Dazu kommt die Präsentation von Arbeiten aus der Sammlung. In diesem Zusammenhang arbeitet das Museion eng mit internationalen Kunstinstitutionen zusammen, etwa mit Wiels in Brüssel, dem Museum Kurhaus Kleve, der Kunsthalle Fridericianum in Kassel, der Secession Wien, dem Museum für zeitgenössische Kunst Belvedere in Wien und dem Lentos Kunstmuseum in Linz.
Das Museion hat in seiner Geschichte zahlreiche Initiativen gefördert, die zeitgenössische Kunst in Räume trugen, die eigentlich nicht für diese gedacht waren. Zu nennen sind hier das Projekt Lichtwege, Matt Mullicans Fahnen in der Stadt Bozen oder das „Kleine Museion“ von Alberto Garutti. Wichtig war auch die Zusammenarbeit mit öffentlichen Bibliotheken in Bozen, dem Stadttheater Bozen, dem Forschungszentrum EURAC und der Freien Universität Bozen.